Una mutación por alanina permite desarrollar fármacos contra el cáncer más efectivos

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La mutación de un residuo de lisina por alanina en un determinado anticuerpo antitumoral da lugar a fármacos más estables basados anticuerpos acoplados a derivados citotóxicos, lo que se traduce en medicamentos más eficaces y menos agresivos para los pacientes de cáncer; según se desprende de un trabajo liderado por investigadores de la Universidad de La Rioja.
La revista Journal of the American Chemical Society ha publicado el artículo ‘Single Mutation on Trastuzumab Modulates the Stability of Antibody–Drug Conjugates Built Using Acetal-Based Linkers and Thiol-Maleimide Chemistry’ firmado por investigadores de la Universidad de La Rioja en colaboración con Cambridge (Reino Unido), el CICbioGUNE (Bilbao), el CIBIR y AstraZeneca.
El uso terapéutico de anticuerpos se ha extendido en los últimos años, particularmente en el tratamiento del cáncer. En concreto, se ha producido un gran desarrollo de anticuerpos acoplados a fármacos citotóxicos, dando lugar a los llamados ADCs (del inglés antibody-drug conjugates).
El funcionamiento de estos sistemas es a priori sencillo: el anticuerpo actúa como un vehículo llevando el fármaco a las células tumorales; una vez allí, el fármaco se libera, y en algunos casos se forma directamente en dichas células, actuando de forma más eficaz contra el tumor y minimizado de esta forma los efectos secundarios de la quimioterapia.
Es decir, que los ADCs actúan como ‘caballos de Troya’. No obstante, para cumplir su objetivo, es importante que los ADC permanezcan intactos en el torrente sanguíneo y liberen el fármaco exclusivamente cuando que el anticuerpo llegue la célula tumoral para lograr la máxima eficacia y la mínima toxicidad.
En este sentido, el desarrollo de ADCs eficaces requiere el estudio de los factores que pueden alterar la estabilidad de estos o de los fármacos unidos. El artículo publicado recientemente estudia cómo influye el sitio al que se une el fármaco en el anticuerpo en su estabilidad.
Más concretamente, se ha demostrado que un residuo de lisina, un aminoácido del anticuerpo que está próximo al fármaco, puede jugar un factor decisivo en la estabilidad del conector anticuerpo-citotóxico.
Los investigadores han demostrado que la sustitución de la lisina por otro aminoácido como la alanina, da lugar a sistemas mucho más estable, lo que puede mejorar considerablemente la formulación del ADC, aportando nuevas ideas para el diseño de herramientas más eficaces en la lucha contra el cáncer.
Dichos estudios se han realizado con el anticuerpo Trastuzumab, que se utiliza ampliamente para producir ADCs capaces de dirigirse con alta especificidad a un receptor que está sobreexpresado en determinados cánceres de mama metastásicos.
Este trabajo es resultado del proyecto europeo ProteinConjugate, liderado por Francisco Corzana, del Departamento de Química de la Universidad de La Rioja. En él colaboran Ester Jiménez Moreno, investigadora de la convocatoria ‘Beatriz-Galindo’; y la investigadora italiana Xhenti Ferhati, doctora en Química por la UR.
Además, participan los grupos de investigación de Gonçalo Bernarndes, de la Universidad de Cambridge; de Gonzalo Jiménez-Oses, del CICbioGUNE (Bilbao); de Alfredo Martínez, del CIBIR; y la farmacéutica AstraZeneca.
La Universidad de La Rioja ha centrado su labor en el desarrollo de distintos conectores, así como de los estudios computacionales que han permitido identificar al residuo de lisina como clave para la estabilización de los ADCs.